Ο ρόλος που διαδραματίζουν οι σαλβεστρόλες στην πρόληψη και θεραπεία του καρκίνου Άρθρο από το περιοδικό IntegrativeCancerTherapies, έκδοση Μαρτίου 2009

Εισαγωγή

 

Οι συμβουλές για μια υγιεινή ή συνετή διατροφή περιλαμβάνουν έναν μεγάλο αριθμό από καθημερινές μερίδες φρούτων και λαχανικών, δύο είδη τροφών που πιστεύεται ευρέως ότι συμβάλλουν στην πρόληψη του καρκίνου. Ένας υλοποιήσιμος μηχανισμός, που αναφέρεται σπανίως στις διατροφολογικές μελέτες, περιλαμβάνει το ένζυμο Ρ450 CYP1B1, το οποίο φαίνεται ότι διαθέτει δύο μοναδικές ιδιότητες: αποτελεί έναν καθολικό καρκινικό δείκτη με υπερέκφραση στα καρκινικά κύτταρα και διαθέτει την ικανότητα να μετασχηματίζει διάφορα φυτοχημικά και συνθετικά χημικά σε ουσίες που είναι κυτταροτοξικές για τα καρκινικά κύτταρα. Αν και τα ιδιαίτερα αυτά χαρακτηριστικά του CYP1B1 δεν έχουν περάσει απαρατήρητα, έχουν πραγματοποιηθεί σχετικά λίγες έρευνες με στόχο την εκμετάλλευσή τους. Επιπλέον, οι στρατηγικές θεραπείας και πρόληψης, που εξετάζονται επί του παρόντος, βασίζονται σε εμβολιασμούς κατά του ενζύμου ή αναστολή δίχως την παραγωγή κυτοτοξινών. Οι στρατηγικές αυτές μπορούν να αμφισβητηθούν, καθώς δεν εκμεταλλεύονται τις μοναδικές ιδιότητες του ενζύμου αυτού. Επιπροσθέτως, έχουν δημοσιευθεί μερικά σχετικά ιστορικά ασθενών, όπου χρησιμοποιούνται ειδικά σχεδιασμένα εκχυλίσματα φρούτων, τα οποία περιλαμβάνουν ουσίες με μεταβολικά παράγωγα που έχουν αποδειχθεί κυτταροτοξικά. Οι αναφορές αυτές αποτελούν μια πρώτη επιβεβαίωση για το ενδεχόμενο εκμετάλλευσης των ξεχωριστών ιδιοτήτων του εν λόγω ενζύμου για τη θεραπεία του καρκίνου.

 

Πώς τα φρούτα και τα λαχανικά μάς προστατεύουν από τον καρκίνο

 

Πιστεύεται γενικά ότι τα φρούτα και τα λαχανικά παρέχουν κάποια προστασία από πολλές μορφές καρκίνου. Η πρόκληση έγκειτο στο να υποθέσουμε ποια συστατικά είναι σημαντικά και να αναζητήσουμε στη συνέχεια ενδείξεις αποτελεσματικότητας, μηχανισμούς και βιολογική αξιοπιστία. Τα αντιοξειδωτικά υπήρξαν υποψήφιοι μείζονος σημασίας, όμως οι παρεμβατικές μελέτες δεν έχουν καταλήξει σε ασφαλή συμπεράσματα. Ομάδες συστατικών, που θεωρήθηκαν πιθανοί προστάτες κατά του καρκίνου, περιλαμβάνουν πολλά μεμονωμένα χημικά μέλη. Επίσης, η δράση μπορεί να είναι τόσο πολυπαραγοντική όσο και συνεργική, δυσχεραίνοντας κατά πολύ την επίτευξη ουσιαστικής κατανόησης των μηχανισμών προστασίας. Επομένως, είναι πρόκληση η παροχή μιας βασιζόμενης σε αποδεικτικά στοιχεία δικαιολόγησης κατευθυντήριων γραμμών πρόληψης ή θεραπείας, που τονίζουν την πρόσληψη ορισμένων τύπων φρούτων ή λαχανικών ή που χρησιμοποιούν μεμονωμένες συμπληρωματικές σύνθετες τροφές ή εκχυλίσματα φρούτων και/ή λαχανικών. Οι διατροφές περιλαμβάνουν συνθέσεις μικροθρεπτικών συστατικών και τεχνητών χημικών, τα οποία πιστεύεται ότι ενδεχομένως περιέχουν τόσο καρκινογόνες όσο και αντικαρκινογόνες ουσίες, καθώς και ουσίες που μπορεί να αναστέλλουν ή να ενισχύουν έμφυτους μηχανισμούς προστασίας. Φαίνεται υπόρρητο στην ίδια την ύπαρξή μας ότι έχουμε αναπτύξει ένα πιθανώς σύνθετο σύστημα, το οποίο παρακολουθεί την παρουσία τυχαίων καρκινικών κυττάρων και τα καταστρέφει. Ο ρόλος των μικροθρεπτικών συστατικών μιας διατροφής στη διαδικασία αυτή έχει σίγουρα μεγάλο ενδιαφέρον.

 

Το ένζυμο CYP1B1 με το κυτόχρωμα Ρ450 μελετάται σπανίως σε συζητήσεις σχετικά με τη βιοδραστικότητα φυτικών παραγόντων που επηρεάζουν τον καρκίνο, ωστόσο αποτελεί έναν ενδεχομένως σημαντικό εάν όχι θεμελιώδη παράγοντα. Οι πρωτεΐνες Ρ450 CYP συγκροτούν μία εκτενή, πανταχού παρούσα οικογένεια ενζύμων, τα οποία προκαλούν την κατάλυση πολλών αντιδράσεων και εμπλέκονται στην οξειδωτική μεταβολική ενεργοποίηση και αποτοξίνωση πολλών ενδογενών και εξωγενών ενώσεων. Η πρωτεΐνη 1Β1 με το κυτόχρωμα Ρ450 (CYP1B1) συμμετέχει στην εξαρτώμενη από το NADPH μονοοξυγόνωση ποικίλων ουσιών. Μεταξύ αυτών είναι τα στεροειδή, τα λιπαρά οξέα και τα ξενοβιοτικά. Ένας μηχανισμός για την ενεργοποίηση της μεταγραφής του συγκεκριμένου κυτοχρώματος Ρ450 περιλαμβάνει πολυκυκλικούς αρωματικούς υδρογονάνθρακες, οι οποίοι δρουν μέσω του συμπλέγματος του υποδοχέα Ah [1]. Το ένζυμο CYP1B1 εμπλέκεται σε μεταβολικές διαδικασίες, οι οποίες χρησιμοποιούν ορισμένες ουσίες φρούτων και παράγουν ουσίες με πιθανή αντικαρκινική δράση [2]. Επιπλέον, υπάρχουν αποδείξεις ότι μπορούμε να στοχεύσουμε στην αντικαρκινική αυτή δράση λόγω της υπερέκφρασης του ενζύμου στους όγκους και της απουσίας ή της χαμηλής παρουσίας του στους φυσιολογικούς ιστούς. Παρόλο που στους ιστούς των όγκων έχει παρατηρηθεί υπερέκφραση και αρκετών άλλων ενζύμων τύπου Ρ450 στα επίπεδα της πρωτεΐνης ή του mRNA [3], το CYP1B1 φαίνεται ότι έχει μελετηθεί περισσότερο και ότι προκαλεί το μεγαλύτερο ενδιαφέρον στο πλαίσιο της παρούσας ανασκόπησης.

 

Η δράση του ενζύμου CYP1B1 συχνά αντιλαμβάνεται ως προκαρκινογενής, ενώ η λίστα των καρκινογόνων που είναι γνωστό ότι ενεργοποιούνται από το εν λόγω ένζυμο είναι εκτενής [4]. Ωστόσο, οι ουσίες αυτές που ενεργοποιούνται είναι κυρίως τεχνητές χημικές ουσίες. Το πρόβλημα αυτό είναι πολύπλοκο, διότι μόλις τα κύτταρα μεταλλαχθούν και υπερεκφραστεί το ένζυμο, η δυνατότητά του να παράγει ουσίες ικανές να προκαλέσουν γενετική βλάβη σε ήδη καρκινικά κύτταρα μέσω του μεταβολισμού εξωγενών τεχνητών χημικών ουσιών μπορεί να θεωρηθεί είτε ανώφελη είτε δυνητικά ωφέλιμη. Σύμφωνα με τα λόγια των Potteretal., «δεν έχει σημασία εάν τα καρκινογόνα ενεργοποιούνται στα καρκινικά κύτταρα αφού αυτά είναι ήδη καρκινικά» [5].

 

Το οιστρογόνο 17β-εστραδιόλη (Ε2) αποτελεί ένα υπόστρωμα δράσης για το ένζυμο CYP1B1 και για άλλα ένζυμα τύπου Ρ450 και έναν προσδέτη για τον υποδοχέα του οιστρογόνου. Ο διττός αυτός ρόλος υποστρώματος και προσδέτη έχει εντάξει το Ε2 στην ανάπτυξη του καρκίνου του μαστού με τη διττή ιδιότητα να συμμετέχει στην πρόκληση βλάβης του DNA και να προωθεί τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και τη γονιδιακή έκφραση. Το κατεχολικό οιστρογόνο 2-ΟΗ (που καταλύεται από τις πρωτεΐνες Ρ450 1Α1, 1Α2 και 3Α) και το κατεχολικό οιστρογόνο 4-ΟΗ (που καταλύεται από την πρωτεΐνη Ρ450 1Β1) θεωρούνται σημαντικά [6, 7]. Συγκεκριμένα, ο καταλυμένος από το ένζυμο CYP1B1 σχηματισμός του κατεχολικού οιστρογόνου 4-ΟΗ γενικά θεωρείται δυνητικά σημαντικός στην καρκινογένεση του καρκίνου του μαστού, όμως οι μηχανιστικές λεπτομέρειες είναι πολύπλοκες και υφίστανται πολλά αναπάντητα ερωτήματα [6].

 

Εάν αποδειχθεί ότι οι προκαρκινογενείς πτυχές του εν λόγω ενζύμου δεν είναι εξίσου σημαντικές με την αντικαρκινική του δραστηριότητα, με την εξαίρεση ίσως ειδικών περιπτώσεων όπως αυτή των καπνιστών, τότε η τρέχουσα άποψη, που φαίνεται να παραβλέπει ή να αγνοεί τον ωφέλιμο ρόλο του CYP1B1, αποθαρρύνει μια ενδεχομένως καρποφόρα διερεύνηση των ξεχωριστών ιδιοτήτων του ενζύμου. Σε ένα ένζυμο με υπερέκφραση στους όγκους, που δύναται να μεταβολίζει φυτοχημικά στοιχεία από την τροφή, καθώς και ορισμένα συνθετικά χημικά στοιχεία, ώστε να παράγει εντοπισμένη κυτοτοξικότητα μάλλον αρμόζει ένα πολύ υψηλότερο επίπεδο ενδιαφέροντος από αυτό που λαμβάνει σήμερα [2]. Η αναγνώριση της δυνητικής σημασίας της ωφέλιμης αυτής πτυχής απαιτεί την προσεκτική αξιολόγηση των προτάσεων για αναστολή ή αδρανοποίηση του ενζύμου με σκοπό την πρωτογενή ή δευτερογενή πρόληψη. Εντούτοις, η ανάπτυξη των αναστολέων αρωματάσης για τη θεραπεία του καρκίνου του μαστού έχει περιγραφεί ως αντιπροσωπεύουσα του υποδείγματος επιτυχίας για την αναστολή του P450 CYP στη θεραπεία του καρκίνου [8].

 

Υπερέκφραση του ενζύμου CYP1B1 σε καρκινικά κύτταρα και καρκινικούς ιστούς

 

Ο Murray και οι συνεργάτες του φέρονται να είναι οι πρώτοι που έδειξαν ότι η πρωτεΐνη CYP1B1 είναι παρούσα και υπερεκφράζεται στους καρκινικούς ιστούς του ανθρώπου [9, 10]. Σε αυτούς περιλαμβάνονταν συνδετικός ιστός και ιστοί του μαστού, της ουροδόχου κύστης, του εγκεφάλου, του κόλον, του οισοφάγου, του νεφρού, του ήπατος, του πνεύμονα, των λεμφαδένων, των ωοθηκών, του δέρματος, του λεπτού εντέρου, του στομάχου, των όρχεων και της μήτρας. Δεν ανιχνεύθηκε καθόλου σε υγιείς ιστούς. Όπως επεσήμαναν οι Murrayetal [1], ιδανικά, η παρουσία της πρωτεΐνης θα πρέπει να επιβεβαιωθεί ανιχνεύοντας το λειτουργικά ενεργό ένζυμο, ενώ ο εντοπισμός mRNA του ενζύμου δεν θα πρέπει να παρερμηνευθεί ως παρουσία του ενζύμου. Μεταγενέστερες μελέτες άλλων εργαστηρίων έχουν επιβεβαιώσει την παρατήρηση ότι η εν λόγω πρωτεΐνη υπερεκφράζεται στους καρκινικούς ιστούς [11-17]. Ωστόσο, τώρα φαίνεται ότι το ένζυμο είναι επίσης παρόν, σε χαμηλά ή πολύ χαμηλά επίπεδα στις περισσότερες περιπτώσεις, σε ορισμένους ιστούς που θεωρούνται φυσιολογικοί [15, 18-22] και έχει υποδηλωθεί ότι οι δοκιμές των Murrayetal [10] και McFadyenetal [23], οι οποίες δεν ανίχνευσαν το ένζυμο σε υγιείς ιστούς, στερούνταν της απαιτούμενης ευαισθησίας [21]. Εντούτοις, σε ορισμένες περιπτώσεις, έχει παρατηρηθεί μόνο πυρηνική χρώση σε υγιείς ιστούς, γεγονός που καθιστά απαραίτητη την παρουσία κυτταροπλάσματος προκειμένου να συμπεράνουμε ότι ένας ιστός περιέχει το ενεργό ένζυμο [19]. Υπερέκφραση του εν λόγω ενζύμου έχει επίσης εντοπισθεί σε καρκινικό ιστό, ο οποίος προέκυψε από τη μετάσταση ενός πρωτογενούς όγκου, εν προκειμένω από καρκίνο των ωοθηκών [17]. Το σημαντικό σημείο, όμως, είναι ότι το ένζυμο αυτό υπερεκφράζεται σε μεγάλο βαθμό σε καρκινικούς ιστούς και καρκινικά κύτταρα, κάτι που στοχοποιείται από την ογκοεπιλεκτική θεραπεία και πρόληψη. Η παρατήρηση αυτή δεν έχει περάσει απαρατήρητη [2, 4, 5, 8, 24, 25]. Μάλιστα, το γεγονός αυτό προσφέρει το ενδεχόμενο χρήσης του ονομαζόμενου «μαγικού ραβδιού» με πολύ χαμηλό κίνδυνο συστημικής τοξικότητας, το οποίο αποτελεί έναν απραγματοποίητο ακόμη στόχο των περισσότερων τύπων χημειοθεραπείας.

 

Η υπερέκφραση του ενζύμου CYP1B1 περιλαμβάνει πιθανώς δύο ρυθμιστικά βήματα, ένα κατά τη μεταγραφή και ένα κατόπιν αυτής (δηλαδή, μετασχηματισμό μέχρι να παράγει τελικά την πρωτεΐνη). Η σημαντική παρατήρηση, που απαιτεί εξήγηση, είναι ότι δεν υπάρχουν σταθερές διαφορές ανάμεσα στα επίπεδα του mRNA του ενζύμου στους καρκινικούς και στους υγιείς ιστούς, γεγονός το οποίο υπονοεί την πραγματοποίηση ρύθμισης κατόπιν της μεταγραφής [26]. Φαίνεται ότι έχουν γίνει πολύ λίγες έρευνες μέχρι σήμερα γύρω από τις ρυθμιστικές διαδικασίες του συγκεκριμένου αυτού μέλους της οικογένειας Ρ450. Έχει προταθεί ότι η υπερέκφραση στους καρκινικούς ιστούς θα μπορούσε να εξηγηθεί από ένα υψηλό επίπεδο έκφρασης ενός ή περισσοτέρων μικρο-RNAs σε υγιείς ιστούς, τα οποία αποσιωπούν τη μετατροπή και τη σύνθεση της πρωτεΐνης.

 

Η συμβολή των φρούτων, των λαχανικών και του CYP1B1 στην πρόληψη και θεραπεία του καρκίνου

 

Τα αποδεικτικά στοιχεία που δηλώνουν ότι η κατανάλωση φρούτων και λαχανικών μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου έχουν λάβει αξιοσημείωτη προσοχή. Ένας μεγάλος αριθμός από μετα-αναλύσεις τόσο ομαδικών όσο και μελετών περιπτώσεων, που δημοσιεύθηκαν το 2006, υπέδειξαν περιορισμένα πλην αξιοσημείωτα στοιχεία μιας προληπτικής για τον καρκίνο επίδρασης, η οποία σχετίζεται με την κατανάλωση φρούτων και λαχανικών, σε μέρη του σώματος, όπως το στόμα και ο φάρυγγας, ο οισοφάγος, το στομάχι, ο ορθός και το κόλον, ο λάρυγγας, ο πνεύμονας, οι ωοθήκες, η ουροδόχος κύστη και ο νεφρός, αλλά με ανεπαρκή αποδεικτικά στοιχεία όσον αφορά άλλα μέρη του σώματος. Βρέθηκαν λόγοι πιθανοτήτων στατιστικής σημασίας, σε τόσο χαμηλά επίπεδα όσο το 0,5 [27]. Ομοίως, τα τελευταία χρόνια έχουν υλοποιηθεί αξιοσημείωτες σχετικές έρευνες όσον αφορά διάφορες ποικιλίες μούρων, όπου παρατηρήθηκαν σημαντικά οφέλη μείωσης του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου [28, 29]. Ένας μελετητής παραθέτει αποδεικτικά στοιχεία, χαρακτηριζόμενα συγκλονιστικά, τα οποία υποδεικνύουν ότι οι ποικιλίες εδώδιμων, μικρών και μαλακόφλουδων μούρων είναι ωφέλιμες δρώντας κατά διάφορων τύπων καρκίνου του ανθρώπου [29].

 

Σχετικά με τον πιθανό ρόλο του ενζύμου CYP1B1 στην πρόληψη και θεραπεία του καρκίνου μέσω της κατανάλωσης φρούτων, πριν μερικά χρόνια πραγματοποιήθηκε ένα επίτευγμα, το οποίο περιλάμβανε τη φυτοχημική ρεσβερατρόλη που συναντάται στα σταφύλια, στα κούμαρα και στα φιστίκια. Είναι πολύ γνωστό ότι η ουσία αυτή διαθέτει δυνατότητες χημειοπρόληψης και θεραπείας του καρκίνου λειτουργώντας με έναν αριθμό πιθανών μηχανισμών [30]. Είχε παρατηρηθεί ότι η ρεσβερατρόλη μετασχηματίστηκε από το εν λόγω ένζυμο σε πισεατανόλη, ένα κυτταροτοξικό αντικαρκινικό στοιχείο [5]. Το CYP1B1 λήφθηκε από 2 διαφορετικές πηγές: τα μικροσώματα του ενζύμου που εκφράζεται στους λεμφοβλάστες του ανθρώπου και το παρασκεύασμα ενζύμου από μια επιμολυσμένη από το CYP1B1 Escherichiacoli. Αμφότερες έδωσαν τα ίδια αποτελέσματα. Η πισεατανόλη αποτελεί για τις κινάσες της τυροσίνης έναν ισχυρό αναστολέα, ο οποίος επιδρά σε πολλές κινάσες που σχετίζονται με τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων. Ενδιαφέρον παρουσιάζει επίσης το γεγονός ότι η ρεσβερατρόλη ασκεί άμεση ανασταλτική επίδραση στο ένζυμο CYP1B1 δίχως όμως να το αδρανοποιεί [31]. Η έρευνα αυτή προσέφερε μια νέα οπτική γωνία για τη στοχευόμενη θεραπεία του καρκίνου. Η παρατήρηση παρείχε ακόμη μια απόδειξη της αρχής για την εκμετάλλευση της πιο συναρπαστικής προόδου στην έρευνα για τον καρκίνο τα τελευταία 25 χρόνια, δηλαδή, την αναγνώριση της υπερέκφρασης του εν λόγω ενζύμου στα καρκινικά κύτταρα. Παρείχε επίσης έναν αξιόλογο μηχανισμό για ένα μέρος τουλάχιστον των δυνάμεων προστασίας των φρούτων, επειδή περιέχουν ουσίες, και ιδιαίτερα πολυφαινόλες, μερικές εκ των οποίων μπορούν να πραγματοποιήσουν μεταβολικές αντιδράσεις καταλυόμενες από το ένζυμο προκειμένου να παράγουν κυτοτοξίνες.

 

Ο Potter και οι συνεργάτες του [5, 32] έχουν υποθέσει ότι το CYP1B1 μπορεί να λειτουργήσει ως ένα διασωστικό, όπως το ονομάζουν, ένζυμο, το οποίο χρησιμοποιεί μη τοξικές διατροφικές μικροθρεπτικές ουσίες σαν προφάρμακα, χημικά που μεταβολίζονται σε ενεργά φάρμακα και που εν προκειμένω στοχεύουν στην καταστροφή καρκινικών κυττάρων. Ο Potter και οι συνεργάτες του θεωρούν ότι τα εν λόγω προφάρμακα προήλθαν από τον πόλεμο μεταξύ φυτών και ζώων, όπου τα φυτά ανέπτυξαν μέσα για την καταπολέμηση ζωικών και μικροβιολογικών απειλών, ενώ τα ζώα και εν συνεχεία και οι άνθρωποι εξελίχθηκαν χρησιμοποιώντας μερικά από τα χημικά αυτά στοιχεία ως τμήμα του φυσικού τους συστήματος άμυνας, περιλαμβανομένης της πρόληψης κατά του καρκίνου [33]. Οι ερευνητές αυτοί έχουν αναγνωρίσει έναν αριθμό τέτοιων στοιχείων που δρουν ως προφάρμακα για το εν λόγω ένζυμο. Ομοίως, οι ερευνητές εντόπισαν ότι τα προφάρμακα αυτά απαντώνται σε χαμηλά επίπεδα στη σύγχρονη γεωργία, καθώς τα εντομοκτόνα και τα μυκητοκτόνα τα έχουν καταστήσει μη απαραίτητα για τα φυτά. Ωστόσο, τα προφάρμακα αυτά απαντώνται σε υψηλή συγκέντρωση σε φρούτα και λαχανικά οργανικής καλλιέργειας [2]. Η παρατήρηση αυτή συνάδει με άλλες μελέτες, οι οποίες έχουν εξετάσει το αντίκτυπο των εντομοκτόνων και των προγραμμάτων ψεκασμού για έλεγχο των ασθενειών στα επίπεδα των φαινολικών ενώσεων των φυτών, περιλαμβανομένης της ρεσβερατρόλης [34, 35]. Δυστυχώς, με μία εξαίρεση [36], φαίνεται ότι ο Potter και οι συνεργάτες του δεν έχουν δημοσιεύσει την ταυτότητα των στοιχείων που εντόπισαν ενεργά ή τις λεπτομέρειες της μεθοδολογίας που εφάρμοσαν.

 

Τα φυτοχημικά, τα οποία λειτουργούν ως προφάρμακα για το CYP1B1, έχουν συχνά όξινη ή πικρή γεύση, πρόβλημα που έχει γίνει στόχος τόσο των καλλιεργητών φυτών όσο και της βιομηχανίας τροφικής επεξεργασίας. Αυτό δίνει και μια επιπρόσθετη εξήγηση για τη μείωση στα επίπεδα χρήσης των φυτοχημικών στα σύγχρονα γεωργικά προϊόντα και στις επεξεργασμένες τροφές. Ο Potter και οι συνεργάτες του επισημαίνουν ότι η μείωση αυτή συνδέεται με την αύξηση στην εμφάνιση του καρκίνου [2].

 

Η ανακάλυψη του ενζύμου CYP1B1, ακολουθούμενη από τη διασαφήνιση των ξεχωριστών ιδιοτήτων του κατά του καρκίνου και της δυνατότητάς του να παράγει κυτοτοξίνες, κομμάτι στο οποίο πρωτοστάτησαν οι Graeme Murray, Gerald Potter, M. Danny Burke και οι συνεργάτες τους, μπορεί να συμβάλει στην αναγνώριση, μεταξύ εκατοντάδων αν όχι χιλιάδων διατροφικών φυτοχημικών, εκείνων που είναι τα πλέον ενεργά για την πρόληψη ή τη θεραπεία του καρκίνου. Όμως, μόνο ένα μικρό μέρος της ομάδας των δυνητικά ωφέλιμων υποψηφίων μπορεί στην πραγματικότητα να μεταβολιστεί από το CYP1B1 ή άλλα ένζυμα, που απαντώνται σε καρκινικά κύτταρα, και να παράγει ουσίες που σταματούν τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, που επιφέρουν απόπτωση ή που αντιμετωπίζουν με κάποιον τρόπο την παρουσία καρκινικών κυττάρων. Φαίνεται ότι τα συγκεκριμένα προφάρμακα, είτε είναι φυσικά είτε συνθετικά, μπορούν να αναγνωριστούν και αναγνωρίζονται με προληπτικό έλεγχο, κάνοντας χρήση καθιερωμένων διαδικασιών και καρκινικών κυτταρικών γραμμών [2, 33]. Ωστόσο, η επιβεβαίωση με μελέτες πάνω σε ζώα μπορεί να αποβεί μεγάλης σημασίας [37].

 

Η δραστηριότητα του ενζύμου CYP1B1 στους υγιείς και στους προκαρκινικούς ιστούς

 

Ένα πολύ σημαντικό ερώτημα στο πλαίσιο της παρούσας ανασκόπησης αφορά την παρουσία του CYP1B1 στους υγιείς και στους προκαρκινικούς ιστούς [1, 33]. Μελέτες σε ιστούς, που προήλθαν από χειρουργικά αφαιρεμένους προστάτες, παρείχαν μερικές ενδιαφέρουσες γνώσεις. Οι Carnelletal [11] εξέτασαν 33 δείγματα προστατεκτομής κάνοντας χρήση ενός ειδικού μονόκλωνου αντισώματος για το ένζυμο. Δεν ανιχνεύθηκε καθόλου CYP1B1 στους υγιείς ιστούς του προστάτη. Εμφανίστηκε στο κυτταρόπλασμα καρκινικών κυττάρων, ενώ δεν εμφανίστηκε στους γύρω στρωματικούς ιστούς. Το ένζυμο ανιχνεύθηκε επιπλέον στην προκαρκινική ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία του προστάτη και σε μη καρκινικούς ιστούς που σχετίζονται με την καλοήθη υπερπλασία (ΒΡΗ), το μεταπλαστικό ουροθήλιο του προστάτη και το υπερπλαστικό ουροθήλιο του προστάτη. Η παρατήρηση ότι παρουσιάστηκαν παρόμοια επίπεδα του ενζύμου στην ΒΡΗ και στους καρκινικούς ιστούς συνάδει με τα ευρήματα των Tokizane et al [38], οι οποίοι εντόπισαν στην ΒΡΗ επίπεδα του ενζύμου περίπου στο μισό των επιπέδων του στους καρκινικούς ιστούς. Εξήχθη το συμπέρασμα ότι οι παραπάνω παρατηρήσεις υποδηλώνουν την πιθανότητα σύνδεσης ανάμεσα στο CYP1B1 και την εξέλιξη των κακοήθων όγκων. Η τελευταία παρατήρηση εγείρει εξίσου ενδιαφέροντα ερωτήματα γύρω από τη σχέση της ΒΡΗ με τον καρκίνο του προστάτη, καθώς η ΒΡΗ δεν θεωρείται, από παθολογικής άποψης, ουσία που προκαλεί καρκίνωμα του προστάτη [39]. Οι πολυμορφισμοί του CYP1B1 έχουν επίσης σχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του προστάτη [40].

 

Ένα μείζον ζήτημα αφορά το γεγονός ότι τα επίπεδα του mRNA ή της πρωτεΐνης του CYP1B1 στους υγιείς ιστούς μπορεί να αποτελούν υπολογίσιμο παράγοντα στο ξεκίνημα της καρκινογένεσης που πυροδοτείται από εξωγενή προκαρκινογόνα. Αυτός είναι ένας από τους λόγους, για τους οποίους προτάθηκαν προληπτικά μέτρα που εμπεριέχουν την αναστολή του εν λόγω ενζύμου [8, 41]. Το CYP1B1 και ορισμένα άλλα ένζυμα με το κυτόχρωμα Ρ450 διαδραματίζουν έναν ρόλο στην απενεργοποίηση ή στη μείωση της αποτελεσματικότητας των χημειοθεραπευτικών παραγόντων, κάτι που έχει επίσης παρακινήσει έρευνα γύρω από την αναστολή [25, 41]. Η πλειονότητα των ενζύμων, που προτάθηκε να στοχευθούν, διαθέτουν πολλαπλές λειτουργίες, η παρουσία τους δεν περιορίζεται σε καρκινικά κύτταρα και η αναστολή τους θα μπορούσε κάλλιστα να οδηγήσει σε ανεπιθύμητες παρενέργειες. Στην περίπτωση του CYP1B1, φαίνεται να υπάρχει σύγκρουση για την ακολουθούμενη στρατηγική ανάμεσα στην αναστολή χωρίς παραγωγή κυτταροτοξικών μεταβολιτών και στην εκμετάλλευση της ιδιότητας του ενζύμου να καταλύει την παραγωγή των στοχευόμενων κυτοτοξινών. Ομοίως, φαίνεται να υπάρχει σύγκρουση για την ακολουθούμενη στρατηγική ανάμεσα σε αυτόν τον τύπο αναστολής και τον προαναφερμένο ρόλο του ενζύμου, το οποίο μπορεί να έχει εξελιχθεί ακόμη και για ένα εκατομμύριο χρόνια ώστε να παρέχει φυσική επιτήρηση για την παρουσία τυχαίων καρκινικών κυττάρων και να τα καταστρέφει. Εντούτοις, ουσίες που μεταβολίζονται από το ένζυμο για να παράγουν κυτοτοξίνες μπορούν επίσης να δράσουν ως αναστολείς. Τέτοια φαίνεται να είναι η περίπτωση της ρεσβερατρόλης [31]. Οι ίδιες ανησυχίες μπορούν να προκληθούν για τη χρήση εμβολίων κατά του ενζύμου CYP1B1 [42].

 

Η δράση του ενζύμου γίνεται όλο και πιο πολύπλοκη με την παρουσία αρκετών ανταγωνιστικών ουσιών και η βέλτιστη εκμετάλλευση του CYP1B1 θα απαιτήσει την εξέταση ορισμένων παραγόντων. Επιπροσθέτως, οι διατροφικές ουσίες δρουν αναμφίβολα ως αναστολείς, σε ορισμένες περιπτώσεις, δίχως να παράγουν κυτταροτοξικούς μεταβολίτες ή να αδρανοποιούν το ένζυμο. Ωστόσο, δεδομένου ότι το CYP1B1 αποτελεί καρκινικό δείκτη, κάθε προσέγγιση που εξαλείφει όσο περισσότερα κύτταρα είναι δυνατόν, τα οποία φέρουν τον δείκτη αυτόν, αξίζει να εξεταστεί, ιδίως επειδή όσα κύτταρα δεν σχετίζονται με εδραιωμένους όγκους φαίνονται να παρουσιάζουν χαμηλό επιπολασμό και η εξάλειψή τους μπορεί να συνοδεύεται από μικρό αριθμό παρενεργειών. Είναι σίγουρα ένα πεδίο που χρήζει προσοχής.

 

Μελέτες σε ανθρώπους

 

Η φύση του CYP1B1 ως καταλύτη για την υδροξυλίωση κατέστησε το ένζυμο αυτό ικανό να παράγει από τη ρεσβερατρόλη μια γνωστή και θετικά χαρακτηρισμένη κυτοτοξίνη. Αυτό ώθησε τη διερεύνηση άλλων χημικών στοιχείων, όπως οι πολυφαινόλες παρόμοιας χημικής δομής, για την παραγωγή κυτταροτοξικότητας σε καρκινικά κύτταρα. Η ομάδα του Potter έχει επιδοθεί στην αναγνώριση ενός αριθμού υποψηφίων μεταξύ τόσο παραγόμενων φυσικά όσο και συνθετικών χημικών ουσιών [2, 36]. Σε συνεργασία με έναν οργανισμό που αποτελεί μέρος της Nature’sDefence, μια βρετανική εταιρεία χαρτοφυλακίου, οι ερευνητές αυτοί ασχολούνται με την ανάπτυξη εκχυλισμάτων φρούτων που περιέχουν υψηλές συγκεντρώσεις ενεργών στοιχείων του CYP1B1. Ένας αριθμός από υδρόφιλες και λιπόφιλες ενώσεις, οι οποίες παράγουν κυτταροτοξικούς μεταβολίτες, έχουν αναγνωριστεί και διατίθενται χωρίς συνταγή. Δεν φαίνεται να έχουν αναφερθεί κλινικές δοκιμές, είτε τυχαίες είτε άλλου τύπου, ενώ η ταυτότητα των ενώσεων φαίνεται ότι ανήκει στην εταιρεία.

 

Παρ’ όλα αυτά, τα εν λόγω εκχυλίσματα έχουν χρησιμοποιηθεί από ανθρώπους που τα θεωρούν σημαντική προσέγγιση στη θεραπεία του υπάρχοντος καρκίνου. Έχουν συλλεχθεί ορισμένα αποσπασματικά αποτελέσματα που παρουσιάζουν ενδιαφέρον, ενώ έχουν δημοσιευθεί 5 εκθέσεις περιπτώσεων [33]. Όλες εξ αυτών αναφέρονταν σε περιπτώσεις προχωρημένου και/ή τελικού σταδίου καρκίνου του δέρματος (μελανώματα), του πνεύμονα, του προστάτη, της ουροδόχου κύστης και του μαστού. Σε όλες τις περιπτώσεις, η θετική απάντηση ήταν άμεση και θλιβερή και, σε μερικές περιπτώσεις, μάλλον θεραπευτική. Δυστυχώς, αν και τα αποτελέσματα αυτά δημοσιεύθηκαν σε ένα περιοδικό που αναθεωρείται από ομότιμους ειδικούς, έχουν σίγουρα περάσει σχεδόν τελείως απαρατήρητα επειδή το περιοδικό αυτό δεν εποπτεύεται από τη Medline (PubMed) και πιθανότατα απουσιάζει από πολλούς καταλόγους καταγραφής βιβλίων. Για όσους πιστεύουν ότι οι εκθέσεις περιπτώσεων είναι σημαντικές και ότι μπορούν να παρέχουν ενημέρωση, τα αποτελέσματα αυτά συνιστούν ότι η στρατηγική θεραπείας με τη βοήθεια των ξεχωριστών ιδιοτήτων του CYP1B1 μπορεί να είναι όντως σημαντική, ιδίως επειδή τα μέσα, τα οποία χρησιμοποιήθηκαν, είχαν επιλεχθεί για να μεγιστοποιήσουν την κυτοτοξική δύναμη των εν λόγω μεταβολιτών. Τα παρασκευάσματα που χρησιμοποιήθηκαν στις περιπτώσεις αυτές συντέθηκαν με τα εκχυλίσματα γνωστών φρούτων, όπως το φραγκοστάφυλο, το βαγκίνιο, η φράουλα και το μανταρίνι (η φλούδα του) και ήταν υδρόφιλα και λιπόφιλα. Δεν αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες αντιδράσεις, όμως δεν επρόκειτο παρά για μια συλλογή αποσπασματικών αποτελεσμάτων. Τα παρασκευάσματα αυτά διατίθενται στην αγορά με την ονομασία Σαλβεστρόλες, όρος που επινοήθηκε από τον Potter για να αντικατοπτρίσει την άποψη ότι αντιπροσωπεύουν το υπόβαθρο για ένα διασωστικό ένζυμο.

 

Τα άνωθι αναφερόμενα αποτελέσματα μπορούν να αντιληφθούν ως μια αρχική ένδειξη ότι τα υποκείμενα συμπεράσματα της έρευνας με δοκιμαστικό σωλήνα και κυτταρική καλλιέργεια, τα οποία περιλαμβάνουν έλεγχο για ουσίες, που μπορούν να μετασχηματισθούν σε αποτελεσματικές κυτοτοξίνες, είναι πράγματι σωστά. Οι μελέτες περιπτώσεων παρακάμπτουν βεβαίως τα συμβατικά βήματα μεταξύ των πειραματικών μελετών και της θεραπευτικής χρήσης που βασίζεται σε αποδεικτικά στοιχεία. Μπορεί κανείς να υποστηρίξει, ωστόσο, ότι κάτι τέτοιο δικαιολογείται δεδομένων των προβλημάτων των μελετών που χρησιμοποιούν φυτοχημικά και δεδομένου του γεγονότος ότι τα θεραπευτικά μέσα ήταν απλώς εκχυλίσματα φρούτων, τα οποία αποτελούν μέρος της κανονικής διατροφής του ανθρώπου. Απεναντίας, οι δυνητικά βέλτιστες προσλήψεις τροφών για θεραπευτικούς σκοπούς παραμένουν άγνωστες.

 

Παρότι δεν φαίνεται να υπάρχουν κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους, οι οποίες να αναφέρουν εκμετάλλευση των ιδιοτήτων του CYP1B1, βρίσκονται σε εξέλιξη δύο δοκιμές πρώτης φάσης των προφαρμάκων που στοχεύουν κυρίως στο P450 CYP1A1. Η πρώτη κάνει χρήση ενός στοιχείου που ονομάζεται phortress, ενώ η δεύτερη κάνει χρήση μιας αμινικής φλαβόνης. Όμως, το CYP1A1 δεν απαντάται μόνο στα καρκινικά κύτταρα, επομένως τα φάρμακα που στοχεύουν συγκεκριμένα το CYP1Β1 λογικά θα προσέφεραν μεγαλύτερη ασφάλεια. Ένα τέτοιο φάρμακο, το DMU-135, είναι υπό κατασκευή. Πρόκειται για ένα προφάρμακο, το οποίο μεταβολίζεται από το CYP1Β1 σε έναν δυνητικό αναστολέα της κινάσης της τυροσίνης. Έχει δείξει ότι μπορεί να προλαμβάνει τον σχηματισμό γαστρεντερικού όγκου σε ποντίκια χωρίς ίχνος τοξικότητας [8, 43].

 

Οι υποκείμενες επιπτώσεις των εκχυλισμάτων και των συμπυκνωμάτων φρούτων

 

Τα αποτελέσματα αυτά τονίζουν τα δυνητικά οφέλη των συμπυκνωμάτων φρούτων που είναι ευρέως διαθέσιμα σήμερα ως συμπληρώματα. Τα συμπληρώματα αυτά περιλαμβάνουν βαγκίνιο, μύρτιλλο, κούμαρο, σπόρους σταφυλιού, ρόδι, πράσινο τσάι και ολόκληρο σταφύλι, καθώς επίσης κακάο και άλλα συμπυκνώματα από πολυφαινόλες, εκχυλίσματα από σταυρανθή και συμπυκνωμένη ρεσβερατρόλη. Είναι λογικό να υποθέσουμε ότι όλα ή μερικά από τα παραπάνω εκχυλίσματα και συμπυκνώματα περιέχουν χημικά στοιχεία που μεταβολίζονται από το CYP1B1, ενώ μερικά εξ αυτών παράγουν και κυτοτοξίνες. Επιπλέον, το πρόβλημα, το οποίο αποδίδεται στη σύγχρονη γεωργία με τις χαμηλές συγκεντρώσεις στοιχείων που ίσως είναι αποτελεσματικά στο πλαίσιο της παρούσας ανασκόπησης, έχει ως έναν βαθμό ξεπεραστεί από τα υψηλά επίπεδα φυτοχημικών, επίπεδα που επιτεύχθηκαν μέσω εκχύλισης και συμπύκνωσης. Πιθανόν, τα εν λόγω εκχυλίσματα επιφέρουν λίγους ή καθόλου κινδύνους, αν και κάτι τέτοιο δεν είναι γνωστό βεβαίως και υπάρχουν λίγες πιθανότητες να μελετηθεί ποτέ η τοξικότητα που μπορεί να προκαλέσουν οι μεγάλες δόσεις, δεδομένου ότι πρόκειται για φυτικά προϊόντα. Το ζήτημα φαίνεται να αφορά απλώς την κατάποση αυξημένων εάν όχι αφύσικα μεγάλων ποσοτήτων ορισμένων φυτοχημικών, τα οποία καταναλώνονται ήδη στη διατροφή μας.

 

Είναι επίσης πολύ γνωστό ότι πολλοί άνθρωποι δεν καταναλώνουν επαρκείς ποσότητες φρούτων και λαχανικών λόγω όχι μόνο διατροφικών προτιμήσεων, αλλά και της εποχικής διαθεσιμότητας και του κόστους αυτών. Οι σπάνιες ποικιλίες φρούτων οργανικής καλλιέργειας είναι διαθέσιμες μόνο σε έναν πολύ περιορισμένο αριθμό ανθρώπων. Τα εκχυλίσματα φρούτων προσφέρουν προφανώς μια πιθανή λύση στο πρόβλημα αυτό και παρέχουν την ευκαιρία να εκμεταλλευτούμε αυτό που χαρακτηρίστηκε ως ένα ουσιαστικό φυσικό σύστημα άμυνας κατά του καρκίνου, το οποίο έχει εξελιχθεί εδώ και πολλούς αιώνες. Τα εκχυλίσματα, στα οποία έχει αποδειχθεί η παρουσία κυτταροτοξικών μεταβολιτών που παρήγαγε το CYP1B1, παρουσιάζουν μεγάλο ενδιαφέρον στη σύνδεση αυτή, ενώ οι μελέτες περιπτώσεων παρέχουν κάποια καθοδήγηση στο θέμα των σωστών δόσεων. Επομένως, φαίνεται να υπάρχει άμεση ανάγκη για εκτενή έρευνα σχετικά με την αποτελεσματικότητα των εκχυλισμάτων των φρούτων, την εξάρτηση των δόσεων και την ασφάλεια τόσο για την πρόληψη όσο και τη στοχευμένη θεραπεία με ιδιαίτερη προσοχή στα εκχυλίσματα που περιέχουν υψηλά επίπεδα φυτοχημικών, που έχει αποδειχθεί ότι απαντώνται στα καρκινικά κύτταρα και ότι αποτελούν θεωρητικά ωφέλιμες ουσίες για τη δράση του ενζύμου  CYP1B1.

 

Ένα εμπόδιο στην πρόοδο του κλάδου αυτού είναι απλώς ότι θα πραγματοποιηθούν τυχαίες κλινικές δοκιμές μόνο για ενώσεις, που μπορούν να πατενταριστούν, και στο πλαίσιο της πρωτογενούς πρόληψης, τέτοιες αναγκαίες μελέτες περιλαμβάνουν πολύ μεγάλο αριθμό συμμετεχόντων, παρακολούθηση για επαληθεύσεις για μεγάλη χρονική διάρκεια και μεγάλο κόστος. Πιθανόν να καθυστερήσει πολύ η υλοποίηση τέτοιων δοκιμών. Από την άλλη πλευρά, οι κλινικές δοκιμές που περιλαμβάνουν θεραπεία μπορούν να είναι πολύ μικρότερης εμβέλειας και να παρέχουν αποτελέσματα σε πολύ μικρότερη χρονική περίοδο. Ωστόσο, για ηθικούς λόγους, τέτοιες δοκιμές πιθανόν να περιλάμβαναν, τουλάχιστον στην αρχή, μόνο περιπτώσεις που κρίθηκαν ανίατες από τη συμβατική ιατρική, ιδίως εάν περιλαμβάνονταν φυσικά φυτοχημικά. Όμως, πάντα θα υπάρχει ένας αριθμός ανθρώπων που απορρίπτουν τη θεραπεία, ιδίως τη χημειοθεραπεία, και οι οποίοι θα γίνονταν υποψήφιοι για τέτοιες δοκιμές. Πιθανώς, η θεραπεία που στοχεύει το CYP1B1 να μη συγκρουστεί με τη συμβατική θεραπεία και ο συνδυασμός αυτών να μην εγείρει σοβαρά ηθικά διλήμματα.

 

Συμπεράσματα

 

Οι Schaefer et al [33] έκαναν μια ανακεφαλαίωση των γνωρισμάτων της φυσικής προσέγγισης στην πρόληψη και στη θεραπεία χρησιμοποιώντας φυτικά φυτοχημικά, τα οποία μετασχηματίζει το ένζυμο CYP1B1: (α) Η τοξικότητα φαίνεται αμελητέα, καθώς οι τοξίνες που παράγονται περιορίζονται σε καρκινικά κύτταρα και εξαντλούνται κατά την απόπτωση, (β) περιλαμβάνονται διατροφικές ουσίες, (γ) ο μηχανισμός δράσης δείχνει μια ξεκάθαρη σύνδεση μεταξύ διατροφής και καρκίνου, κάτι που θα έπρεπε να παρακινεί αλλαγές στις διατροφικές συνήθειες των ανθρώπων και (δ) το ένζυμο CYP1B1 φαίνεται να αποτελεί καθολικό καρκινικό δείκτη, με τους σχετιζόμενους μηχανισμούς άμυνας να μπορούν να χρησιμοποιηθούν ασχέτως της ογκογόνου προέλευσης του καρκίνου.

 

Η παραπάνω συζήτηση φαίνεται να αποδεικνύει με πειστικό τρόπο ότι υπάρχει ανάγκη για επιτάχυνση στην έρευνα πάνω στο αξιοσημείωτο αυτό ένζυμο. Πολλά θεμελιώδη ζητήματα, που είναι εμφανή στην παρούσα ανασκόπηση, χρήζουν διερεύνησης. Τα ζητήματα αυτά περιλαμβάνουν τον ρόλο του CYP1B1 στην πρώιμη ανάπτυξη του καρκίνου, τη σημασία της παρουσίας του στους προκαρκινικούς, αλλά και στους φυσιολογικούς ιστούς, και τους μηχανισμούς και τον συγχρονισμό που σχετίζονται με τη ρύθμιση και την ανάπτυξη της υπερέκφρασης του ενζύμου στα καρκινικά κύτταρα. Οι εφαρμογές στην πρόληψη και στη θεραπεία βρίσκονται βεβαίως σε αρχικά στάδια, ωστόσο τα αποσπασματικά αποδεικτικά στοιχεία για την αποτελεσματικότητα της στοχευμένης θεραπείας στον προχωρημένο καρκίνο, αν και πολύ περιορισμένα προφανώς, θα πρέπει να ελκύσουν μεγάλο ενδιαφέρον για εκτενέστερες δοκιμές σε ανθρώπους, ιδίως επειδή οι μελέτες περιπτώσεων τείνουν να επιβεβαιώσουν ότι η αποτελεσματικότητα είναι ανεξάρτητη της μορφής καρκίνου που θεραπεύεται. Οι άνθρωποι που απορρίπτουν τη συμβατική θεραπεία για τον καρκίνο αποτελούν δυνητικά αντικείμενα μελετών, οι οποίες θα μπορούσαν να αποφέρουν άμεσα απαντήσεις σε πολλά από τα προαναφερόμενα ζητήματα.

 

Χρειάζεται πολλή έρευνα προκειμένου να διευκρινιστεί η κατάλληλη προσέγγιση στην εκμετάλλευση του ενζύμου CYP1B1 τόσο για την πρωτογενή πρόληψη και στοχευμένη θεραπεία όσο και για τη δευτερογενή πρόληψη. Επί του παρόντος, το ενδιαφέρον φαίνεται να εστιάζεται στην αναστολή από στοιχεία, τα οποία δεν παράγουν απαραιτήτως κυτοτοξικότητα και, επίσης, στην ανάπτυξη εμβολίων κατά του CYP1B1. Η παράλληλη εφαρμογή των δύο αυτών προσεγγίσεων, αν και δικαιολογημένη σε ορισμένες περιπτώσεις, θα επενέβαινε σε μια σημαντική φυσική δράση του εν λόγω ενζύμου, δράση η οποία πιθανώς εξελίχθηκε πριν την εισαγωγή τεχνητών καρκινογόνων στο περιβάλλον ή την εισπνοή καρκινογόνων μέσω του καπνίσματος. Μπορεί κανείς να υποστηρίξει ότι μία προσέγγιση εστιασμένη στην πρόληψη σύμφωνα με τις παρούσες γνώσεις είναι απλώς να παρέχει στο ένζυμο αυτό ουσίες επί των οποίων μπορεί να δράσει και που προέρχονται από μια διατροφή υψηλή σε κατανάλωση οργανικά καλλιεργημένων φρούτων ή, ελλείψει των προϊόντων αυτών, μια διατροφή πλούσια σε κατανάλωση φρούτων, η οποία κατανάλωση αυξάνεται με εκχυλίσματα και συμπυκνώματα αυτών. Όσοι ασθενείς δεν ανταποκρίθηκαν σε καθιερωμένες θεραπείες ή όσοι απορρίπτουν τις συμβατικές θεραπείες μπορούν να είναι υποψήφιοι για θεραπεία με εμπορικά παρασκευάσματα, τα οποία έχει ήδη ελεγχθεί ότι αποτελούν δυνητικές κυτταροτοξικές ουσίες, ενδοτικές για τη δράση του CYP1B1. Τα παρασκευάσματα αυτά ίσως αποτελούν και ενδιαφέροντες υποψηφίους για στρατηγικές πρόληψης όταν χρησιμοποιούνται σε χαμηλές δόσεις.

 

Δεδομένης της έρευνας που παρατίθεται στην παρούσα ανασκόπηση, οι δοκιμές επιλεγμένων φυσικών και συνθετικών ουσιών, επί των οποίων δρα το ένζυμο CYP1B1, σε ανθρώπους θα πρέπει να αναμένεται με πολλή προσδοκία και ανυπομονησία.

 

Βιβλιογραφία

  1. Murray GI, Melvin WT, Greenlee WF, Burke MD. Regulation, function, and tissue-specific expression of cytochrome P450 CYP1B1. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2001;41:297-316.
  2. Tan HL, Butler PC, Burke MD, Potter GA. Salvestrols: a new perspective in nutritional research. J Orthomol Med. 2008;22: 40-47.
  3. Karlgren M, Gomez A, Stark K, et al. Tumor-specific expression of the novel cytochrome P450 enzyme, CYP2W1. Biochem Biophys Res Commun. 2006;341:451-458.
  4. Peter GF, Chun YJ, Kim D, Gillam EM, Shimada T. Cytochrome P450 1B1: a target for inhibition in anticarcinogenesis strategies. Mutat Res. 2003;523-524:173-182.
  5. Potter GA, Patterson LH, Wanogho E, et al. The cancer preventative agent resveratrol is converted to the anticancer agent piceatannol by the cytochrome P450 enzyme CYP1B1. Br J Cancer. 2002;86:774-778. pp. 777
  6. Yager JD, Davidson NE. Estrogen carcinogenesis in breast cancer. N Engl J Med. 2006;354:270-282.
  7. Belous AR, Hachey DL, Dawling S, Roodi N, Parl FF. Cytochrome P450 1B1-mediated estrogen metabolism results in estrogen-deoxyribonucleoside adduct formation. Cancer Res. 2007;67:812-817.
  8. Bruno RD, Njar VC. Targeting cytochrome P450 enzymes: a new approach in anti-cancer drug development. Bioorg Med Chem. 2007;15:5047-5060.
  9. Cheung YL, Kerr AC, McFadyen MC, Melvin WT, Murray GI. Differential expression of CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 in human kidney tumours. Cancer Lett. 1999;139:199-205.
  10.  Murray GI, Taylor MC, McFadyen MC, et al. Tumor-specific expression of cytochrome P450 CYP1B1. Cancer Res. 1997;57: 3026-3031.
  11.  Carnell DM, Smith RE, Daley FM, et al. Target validation of cytochrome P450 CYP1B1 in prostate carcinoma with protein expression in associated hyperplastic and premalignant tissue. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004;58:500-509.
  12. Gibson P, Gill JH, Khan PA, et al. Cytochrome P450 1B1 (CYP1B1) is overexpressed in human colon adenocarcinomas relative to normal colon: implications for drug development. Mol Cancer Ther. 2003;2:527-534.
  13. Downie D, McFadyen MC, Rooney PH, et al. Profiling cytochrome P450 expression in ovarian cancer: identification of prognostic markers. Clin Cancer Res. 2005;11:7369-7375.
  14. Barnett JA, Urbauer DL, Murray GI, Fuller GN, Heimberger AB. Cytochrome P450 1B1 expression in glial cell tumors: an immunotherapeutic target. Clin Cancer Res. 2007;13:3559-3567.
  15. Spivack SD, Hurteau GJ, Reilly AA, Aldous KM, Ding X, Kaminsky LS. CYP1B1 expression in human lung. Drug Metab Dispos. 2001;29:916-922.
  16. McFadyen MC, Melvin WT, Murray GI. Cytochrome P450 CYP1B1 activity in renal cell carcinoma. Br J Cancer. 2004;91: 966-971.
  17. McFadyen MC, Cruickshank ME, Miller ID, et al. Cytochrome P450 CYP1B1 over-expression in primary and metastatic ovarian cancer. Br J Cancer. 2001;85:242-246.
  18. Maecker B, Sherr DH, Vonderheide RH, et al. The shared tumor-associated antigen cytochrome P450 1B1 is recognized by specific cytotoxic T cells. Blood. 2003;102:3287-3294.
  19. Muskhelishvili L, Thompson PA, Kusewitt DF, Wang C, Kadlubar FF. In situ hybridization and immunohistochemical analysis of cytochrome P450 1B1 expression in human normal tissues. J Histochem Cytochem. 2001;49:229-236.
  20. Kim JH, Sherman ME, Curriero FC, Guengerich FP, Strickland PT, Sutter TR. Expression of cytochromes P450 1A1 and 1B1 in human lung from smokers, non-smokers, and ex-smokers. Toxicol Appl Pharmacol. 2004;199:210-219.
  21. Sissung TM, Price DK, Sparreboom A, Figg WD. Pharmacogenetics and regulation of human cytochrome P450 1B1: implications in hormone-mediated tumor metabolism and a novel target for therapeutic intervention. Mol Cancer Res. 2006;4:135-150.
  22. Ding X, Kaminsky LS. Human extrahepatic cytochromes P450: function in xenobiotic metabolism and tissue-selective chemical toxicity in the respiratory and gastrointestinal tracts. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2003;43:149-173.
  23. McFadyen MC, Breeman S, Payne S, et al. Immunohistochemical localization of cytochrome P450 CYP1B1 in breast cancer with monoclonal antibodies specific for CYP1B1. J Histochem Cytochem. 1999;47:1457-1464.
  24. Sissung TM, Price DK, Sparreboom A, Figg WD. Pharmacogenetics and regulation of human cytochrome P450 1B1: implications in hormone-mediated tumor metabolism and a novel target for therapeutic intervention. Mol Cancer Res. 2006;4:135-150.
  25. McFadyen MC, Melvin WT, Murray GI. Cytochrome P450 enzymes: novel options for cancer therapeutics. Mol Cancer Ther. 200;3:363-371.
  26. Tsuchiya Y, Nakajima M, Takagi S, Taniya T, Yokoi T. MicroRNA regulates the expression of human cytochrome P450 1B1. Cancer Res. 2006;66:9090-9098.
  27. Vainio H, Weiderpass E. Fruit and vegetables in cancer prevention. Nutr Cancer. 2006;54:111-142.
  28. Juranic Z, Zizak Z. Biological activities of berries: from antioxidant capacity to anti-cancer effects. Biofactors. 2005;23: 207-211.
  29. Seeram NP. Berry fruits for cancer prevention: current status and future prospects. J Agric Food Chem. 200;56:630-635.
  30. Kundu JK, Surh YJ. Cancer chemopreventive and therapeutic potential of resveratrol: mechanistic perspectives. Cancer Lett. In press.
  31. Chang TKH, Chen J, Lee WBK. Differential inhibition and inactivation of human CYP1 enzymes by trans-resveratrol: evidence for mechanism-based inactivation of CYP1A2. J Pharmacol Exp Ther. 2001;299:874-882.
  32. Potter GA. The role of CYP1B1 as a tumour suppressor enzyme. Br J Cancer. 2002;86:S12.
  33. Schaefer BA, Tan H, Burke MD, Potter GA. Nutrition and cancer: salvestrol case studies. J Orthomol Med. 2008;22:177.
  34. Magee JB, Smith BJ. Resveratrol content of muscadine berries is affected by disease control spray program. HortScience. 2008;37:251.
  35. Daniel O, Meier MS, Schlatter J, Frischknecht P. Selected phenolic compounds in cultivated plants: ecologic functions, health implications, and modulation by pesticides. Environ Health Perspect. 1999;107(suppl 1):109-114.
  36. Sale S, Verschoyle RD, Boocock D, et al. Pharmacokinetics in mice and growth-inhibitory properties of the putative cancer chemopreventive agent resveratrol and the synthetic analogue trans 3,4,5,4′-tetramethoxystilbene. Br J Cancer. 2004;90:736-744.
  37. Nebert DW, Dalton TP, Okey AB, Gonzalez FJ. Role of aryl hydrocarbon receptor-mediated induction of the CYP1 enzymes in environmental toxicity and cancer. J Biol Chem. 2004;279: 23847-23850.
  38. Tokizane T, Shiina H, Igawa M, et al. Cytochrome P450 1B1 is overexpressed and regulated by hypomethylation in prostate cancer. Clin Cancer Res. 2005;11:5793-5801.
  39. Chokkalingam AP, Nyren O, Johansson JE, et al. Prostate carcinoma risk subsequent to diagnosis of benign prostatic hyperplasia: a population-based cohort study in Sweden. Cancer. 2003;98:1727-1734.
  40. Chang BL, Zheng SL, Isaacs SD, et al. Polymorphisms in the CYP1B1 gene are associated with increased risk of prostate cancer. Br J Cancer. 2003;89:1524-1529.
  41. Chun YJ, Kim S. Discovery of cytochrome P450 1B1 inhibitors as new promising anti-cancer agents. Med Res Rev. 2003;23: 657-668.
  42. Kvistborg P, Hadrup SR, Svane IM, Andersen MH, Straten PT. Characterization of a single peptide derived from cytochrome P450 1B1 that elicits spontaneous human leukocyte antigen (HLA)-A1 as well as HLA-B35 restricted CD8 T-cell responses in cancer patients. Hum Immunol. 2008;69: 266-272.
  43. Sale S, Tunstall RG, Ruparelia KC, et al. Effects of the potential chemopreventive agent DMU-135 on adenoma development in the ApcMin+ mouse. Invest New Drugs. 2006;24: 459-464.